Los primeros pobladores de la región se dedicaron inicialmente a la cacería, a la pesca y a la recolección. Paulatinamente desarrollaron una técnica agrícola que les permitió asentarse en una amplia zona en diversas comunidades.

El Primer enfrentamiento armado de los Mayos con los Españoles fue con Nuño de Guzmán en 1531. Durante los siguientes años se registraron varias luchas, sin embargo varios autores de la época y los historiadores concuerdan en que el pueblo Mayo tendía más hacia la paz que hacia la guerra.

En 1591 llegaron a la región los primeros misioneros Jesuitas, quienes fueron determinantes en la pacificación ; la cuál se dio en 1599 con la derrota de los Mayos y la firma de su sometimiento a la corona española y con ello la formal colonización del territorio.

En 1601 se inicia la evangelización y la construcción de 7 capillas, que funcionaron como ejes integradores de las comunidades de la región y que estuvieron ubicados en Conicárit, Camoa, Tesia, Navojoa (Pueblo Viejo), San Pedro, San Ignacio Cohuirimpo a Pueblo Viejo Huatabampo (hoy Júpare).

El principal interés de los españoles en la región era el oro y la plata, que no encontraron en las primeras épocas de la colonia, lo que contribuyó a que en un principio no fuera muy grande la afluencia de Españoles a la región y a la vez permitió que los Mayos, en contacto con los Jesuitas, desarrollaran nuevas técnicas agrícolas en las riberas de los ríos.

En 1700 la región que abarcaba Sinaloa y parte del Estado de Sonora pertenecía a la provincia de Nueva Vizcaya, dependiente de la audiencia de Guadalajara. El mayor control de la región lo ejercían los Jesuitas, quienes dependían del poder militar, pero cuyas experiencias habían mostrado que era más efectivo el control y dominio a través de los religiosos que por la violencia. Sin embargo, los conflictos eran latentes en toda la región ya que tanto Mayos como Yaquis empezaron a cuestionar el papel de los Jesuitas, que habían generado formas de gobierno para los indígenas, pero que estos últimos no decidían quienes ocuparían los puestos clave. Igualmente, la creciente presencia de Españoles y el despojo de las tierras indígenas, desembocó en el levantamiento de Mayos y Yaquis en 1740.

Durante la revolución inician sus acciones los revolucionarios sonorenses a la que se integran los Yoreme Mayo. Álvaro Obregón los invita ofreciéndoles a cambio de su fuerza militar, la restitución de su tierra al triunfo de la guerra, lo cuál nunca cumplió.

Durante el gobierno de Lázaro Cárdenas vieron satisfechas sus demandas de tierra con la constitución de los ejidos del Valle del Mayo. No obstante, este período marca también algunos cambios que vendrán a transformar sustancialmente la organización y fortaleza del grupo, ya que al constituirse los ejidos con población mestiza pierden control de su territorio y se modifica su organización política con la estructura impuesta por los ejidos.